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了解生物人工肝技术的组成前景和难题


来源:澳门葡京      发布时间:2019-12-12 09:55     点击率:

  大国,乙型肝炎病毒携带者约占世界总数的三分之一,其中相当一部分患者会逐步发展成急性或,最终发展为肝功能衰竭。然而,由于供体器官严重短缺等多种原因,目前仅少部分肝功能衰竭患者获得肝移植机会。因此,能够取代部分肝脏功能的人工肝支持系统得以迅速发展。

  人工肝支持系统包括非生物人工肝(ALS)和生物人工肝(BAL)。前者不含生物组分,主要利用滤过和吸附原理清除毒素,类似于血液透析治疗。但ALS不能完全替代肝脏,这就促使肝病工作者致力于含有生物成分,能够综合发挥肝脏氧化脱毒、生物转化、分泌与合成等功能的BAL研究。

  生物反应器是BAL核心组成部分,理想BAL反应器应能达到:①为肝细胞提供良好的长期生长代谢环境;②能发挥必需的肝脏功能;③体积小,死腔少。就结构而言,目前生物反应器分以下4种。

  中空纤维管式中空纤维管分为内腔和外腔,一般将肝细胞黏附生长于外腔,内腔有血浆通过,是目前应用最多的一类反应器。中空纤维管反应器最大优点是较大的表面积/体积比,便于代谢物转运,且保持最小死腔。但由于肝细胞在反应器中分布不均,易造成细胞活力下降。

  单层/多层平板式该反应器是将肝细胞直接种植于平板上,优点是细胞分布均匀,微环境一致,但表面积与体积之比下降。本中心在国内第一个自主研发新型多层平板型生物反应器。反应器大致由三部分组成:多层平板、中空支架和外壳。本反应器特点为:①体积仅480ml,对人体血液动力学无影响;②能承载1010量级细胞,满足临床治疗要求。此外,每层平板采用电纺方式引入壳聚糖纳米纤维支架,促进肝细胞与材料间的黏附力,保证细胞数量及其功能维持。

  灌流床/支架式该生物反应器提供固相载体使肝细胞黏附固定,肝细胞黏附并生长于孔隙中,大大降低因介质流动而造成的剪切力损伤,细胞可维持较高功能活力,辐流式反应器即采用此种构型,其缺点是灌注不均一,易堵塞。

  微囊悬液式该生物反应器是将肝细胞用一种半透膜材料包裹,制成多孔微囊,然后进行灌注培养。其优点是所有细胞具有相同微环境,有大量细胞培养空间,减少了免疫反应发生。缺点是细胞稳定性差,物质交换能力受限。

  细胞材料是BAL的核心部分,细胞在生物反应器内的活性及自身功能在很大程度上决定了BAL的治疗作用。

  人体肝细胞是上皮细胞源性,需要实质细胞之间以及与非实质细胞的接触发挥作用,现有BAL装置无法完全模拟肝细胞在体内的微环境。在BAL使用时的肝细胞大多功能低下,关键酶活性丧失,严重影响BAL效能的发挥。

  理想的细胞来源应该是功能上接近在体肝细胞,来源广泛且临床应用时无免疫排斥反应及疾病传播的可能。因此,寻找一种能在BAL中具有高活性、高稳定性的细胞系,是目前亟待解决的问题。

  人类原代肝细胞自体肝细胞理论上讲不会发生免疫排斥反应,是理想的BAL细胞来源。但临床上终末期肝病患者自身病态肝细胞数量和质量均不能满足BAL肝细胞的要求,不可能作为BAL的细胞来源。

  ‍‍同种异体肝细胞是另一类较好的细胞来源,但因来源有限、同种异体存有免疫排斥及从人类组织中提取可能会传播一些疾病,目前已基本被摒弃。

  永生化肝细胞这类细胞采用成人肝细胞作为源细胞,免疫排斥反应小,但肝功能保留不全,还存在致癌及病毒感染风险。

  肝细胞株在体外具有无限生长潜能的肝细胞株被证实是BAL一个有希望的细胞来源。这些细胞大多是从人类肝脏肿瘤细胞分化而来,而且在体外培养时显示出了很好的耐受性。

  HepG2、C3A细胞株是肿瘤源性的肝细胞株,具有无限增殖能力,在体外培养显示出良好的活性及稳定性,且具有正常肝细胞的绝大多数功能,如白蛋白合成、P450活性及尿素代谢能力。但C3A细胞本身的代谢解毒能力较弱,且作为肿瘤源性细胞株,理论上仍存在肿瘤定植可能。

  异种肝细胞异种肝细胞是指由各种动物肝脏分离而来的,其优势在于细胞来源稳定、分离获取方便且价格低廉。猪肝细胞是目前BAL基础研究与临床试验中应用最为广泛的一种动物源肝细胞。

  本中心从方便、实用、高效等原则出发,选择异种猪细胞作为新型BAL支持系统的细胞来源。

  干细胞干细胞是另一类很有希望的BAL细胞来源,在去分化状态下无限增值,而且具有良好的分化能力,多种起源的干细胞在组织动员方面显示有一定的前景,特别是在BAL。

  但是,目前应用于BAL的干细胞还处于未成熟阶段。其存在问题是还没有一种完全有效的纯化和鉴别干细胞的方法,且目前尚无法使干细胞在体外扩增至1010数量级,这是其应用最大的“瓶颈”。

  BAL的临床应用前景是令人鼓舞的,但其广泛应用仍须努力攻克许多难题,如最佳细胞来源、体外细胞长期稳定性和活性的提高、生物反应器重建肝脏三维结构等。

  现有生物反应器设计只能体现肝细胞实质细胞和细胞外基质的相互作用,而忽视了非实质细胞的重要性。共培养策略可能是一个比较有前途的开拓领域,特别是肝细胞和非实质细胞的共培养可以提高细胞与细胞之间的相互作用。

  肝脏中的肝细胞面临着氧气和营养物质的浓度梯度,而这个梯度是随着其与门静脉距离改变而变化,正是由于存在这一梯度,肝细胞显示了不同功能。为肝细胞可以继续发挥在正常肝脏中的所有功能,未来的生物反应器可能需要重建这种微环境。

  随着生物工程技术的不断创新,未来的生物反应器应该最大化转化营养物质和氧气,这就需要发展一种称为三维立体制造技术,重建肝脏三维立体构象,并能精确定位细胞位置。

  最终,理想的生物人工肝应该是由可完全吸收的生物人工肝置入性装置来实现永久的肝脏替代作用。

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