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Nature最新论文惊人发现最强癌基因竟然不在染色体上……


来源:澳门葡京      发布时间:2019-12-05 22:12     点击率:

  近日,美国加州大学圣地亚哥分校 Ludwig 癌症研究所的 Paul Mischel 教授领导的研究团队发现,大量的癌基因并不在染色体上,而是会从染色体上脱落下来,变成一种小型的 DNA,称为染色体外 DNA(ecDNA),并发文在 Nature《自然》杂志上。

  文章里正面解析了癌基因所在的 ecDNA 的结构和基本功能,这为后续的基础与应用研究,奠定了重要的基础。这个发现对未来癌症研究有何意义?下文作者十三、栗子(来源量子位,IDQbitAI)。钛媒体获授权转载,略经钛媒体编辑。

  如今,随着一篇Nature论文的发布,又兴起了“第四次革命”的说法,主角居然是染色体外DNA (ecDNA) 。

  虽然上世纪60年代便有人发现了这种环状DNA的存在,也知道它会携带癌基因。但从前没人直接观察过ecDNA、没人指出它对肿瘤的生长有多关键。

  而Nature发布的新研究中,科学家终于首次直接观察了ecDNA (不止基因测序) ,并证明了它的重要性:

  ecDNA上的癌基因,是肿瘤的整个基因转录组当中,表达水平最高的那部分基因。而染色体上癌基因的表达相对较低。

  ecDNA上的癌基因之所以比染色体上的癌基因更能发挥作用,主要是因为不像染色体那样受到严格保护,它更容易读取,能快速扩增,具有侵略性。从前,癌症科学家专注于染色体,而新的研究有助于改变他们对肿瘤的认知。

  研究成果来自路德维希癌症研究所 (Ludwig Cancer Institute) 和加州大学圣地亚哥分校,论文的一作是位名叫吴思涵的华人学者。

  一作吴思涵也站了出来,亲自对这个话题下读者的种种问题答疑解惑。今天,量子位就带大家领略一下这篇重要的研究。

  首先介绍一下,ecDNA不是原本就长在染色体之外,而是在细胞有丝分裂中期,从染色体上脱落下来成环的DNA分子,常常带有癌基因。这是已有的研究成果。

  从前,科学家们大多是依靠基因测序,来观察DNA里的癌基因。一门心思找出那些会促发癌症的基因,却忽略了基因的物理位置,在癌症中的意义。

  而这个问题很重要,它会影响人们对癌症原理的理解,也会影响人们寻找治疗方案的思路。

  虽然,1960年代便有科学家发现过ecDNA的存在,也提出它是环状DNA,但这篇论文给出了完整的证明,前人没有做到过。

  ecDNA上的癌基因和染色体DNA上的癌基因,都会被转录,从而推动癌症病情的发展。

  下图可以看出,环状DNA比染色体上的线性DNA,扩增能力要强许多,也就更有能力支持癌基因的表达:

  结合同一支团队2017年发表的Nature研究,有丝分裂当中副本不会平均分到两个细胞里,而是随机分配。这就导致不同细胞之间,ecDNA含量差异巨大,副本越多差异越大。肿瘤细胞有了充足的多样性,便能更好地应对环境变化。

  这里说的环境变化,很大程度上是指患者接受了化疗/放疗等等。换句话说,多样性可以支持肿瘤快速进化,产生抗药性。这也是晚期癌症难治的原因之一。

  在刚刚发表的论文里,团队也用实验证明,癌细胞里表达水平更高的那些癌基因,就是来自ecDNA身上的癌基因:

  这是测序结果,上面是癌基因转录的mRNA序列,下面是癌基因本身的DNA序列。左边黄色部分,是高扩增高转录的ecDNA,右边是低扩增低转录的染色体DNA。

  如此一来,高扩增与高转录 (高表达) 之间的因果关系,得到了证明。也就是说,比起染色体上的癌基因,ecDNA上的癌基因有更强的力量,推动癌症病情向前发展。

  那么问题来了,ecDNA毕竟是从染色体上脱落的,为什么染色体上的癌基因,就没有那么大的威力呢?

  一是测序实验证明了,ecDNA表面缺少抑制转录的组蛋白修饰 (Repressive Histone Mark) ,同时又有活跃型的组蛋白修饰;而且,这些组蛋白又在启动子 (转录开始) 的位置上。

  二是ecDNA作为一种环状DNA,没有染色体的那种高级压缩结构 (Higher-Order Compaction) ,这也会让基因转录变得更容易:

  不要只盯着染色体上的癌基因,环状的ecDNA也可能带我们找到新的癌症治疗方法。

  按照「谢邀,人在知乎,刚发《Nature》」的惯例,论文一作吴思涵如约现身知乎,对论文进行了答疑解惑。

  这种策略,是不是通过这种ecDNA实现的呢?毕竟在广大生物中,通过质粒传递这种基因水平转移是广泛存在的——CNS级别

  答:首先,我们在下一篇文章中,就有在关注ecDNA和肿瘤转移的关系(侵袭暂无数据)。但是,这是未发表数据,所以不便透露。而且我个人还在质疑目前数据的可靠程度,因为我认为还需要进行更多细致的亚组分析,才能给出答案。

  至于ecDNA能否实现类似质粒一般的横线转移,我们的猜测,是有可能。但是,几率多大?有没有生物学意义?这是目前不清楚的。

  所有现有的证据都指向,ecDNA的形成,极大几率和DNA损伤(尤其是DNA双链断链)有关。

  其中,以前跟我们同一个实验楼的前辈有文章表明,lagging chromosome对导致染色体碎裂,并在一些情况下,会在子代细胞中形成ecDNA。

  但由于他们用的是一个人造的lagging Y染色体模型,所以跟肿瘤中的情况还是不一样。不过,这其中应该有相通之处。

  答:我们在2014年,有一篇Science文章研究了这个问题。我们发现,当ecDNA上面含有EGFR基因的时候,用EGFR的激酶抑制剂,可以“消除”ecDNA。

  但是,这些ecDNA会“藏”到染色体上。一旦撤药,这些ecDNA就会死灰复燃,重新出现。

  其他组也有在做有关ecDNA的消除机制,包括有用一些抗癌药羟基脲来实现的。

  我们实验室现在已经发现了ecDNA消除的统一机制,但由于是未发表数据,所以,无可奉告。

  答:目前我们只发现了上面带有oncogene,但没有发现【经典的】tumor suppressor gene。(为什么要说是【经典】呢,因为鬼知道会不会哪天发现了哪个新的抑癌基因呢。而且我将有一篇合作文章,就找到了一个非经典抑癌基因,逃~)

  Extrachromosomal红色的是TCGA数据库上扩增的原癌基因分布,右边是我们的样本。可以看出,两者在扩增的原癌基因的类别上,是有相当大的重合的。

  问题五:ecDNA是否有统一形成机制?它们的转录和复制是否和染色体DNA一样?

  答:并不清楚是否有统一机制。我们仅仅知道,在一些情况下,我们可以人工在正常和肿瘤细胞中创造出ecDNA。但距离这个ecDNA是否有功能,还有很长的距离要走。

  ecDNA的转录和复制机制,是不清楚的。这就是这个领域有意思的地方,有着大量的未知等着我们去探索。

  答:质粒复制可能至少有3种方式,比如θ机制,滚环复制等。但至于ecDNA的复制方式,跟什么比较像?我们现有的数据和假说,有点苗头。但是,具体怎么样,我们也不清楚。这也是我们未来将要研究的问题。

  中国科学院遗传学博士李雷在知乎回答了这个问题,并获得了近5.2K的点赞。

  在今天,相信路边摆摊的大爷都知道癌基因这种概念,是的,过去几十年,借助测序技术,科学家们研究了大量的和癌症相关的基因,比如nature曾经发不过全球最火的10个基因,第一个就是抑癌基因tp53,其他的也大部分都是癌基因,但是,癌基因的物理位置到底在哪里?我们却一直搞错了。

  过去我们一直以为癌基因在染色体上,毕竟正常人的基因都是在染色体上,然而,吴思涵他们的研究却发现,在癌症中,这一情况发生了改变,癌细胞中的癌基因竟然从染色体上掉下来,形成了一种特殊的DNA,那就是环状ecDNA。

  特别佩服这种原创性的研究,这种研究才真的是开创一个新领域,能过为众多研究人员打开一个新领域的大门;而不是某些人,靠堆人力物力搞军备竞赛,在有限的领域、有限问题里互相抢饭碗。

  吴思涵在中山大学攻读完博士学位后,于2014年加入Paul Mischel Lab。

  主要研究方向是癌症遗传学和代谢,探究染色体外DNA如何使癌症适应,以及重新编程的细胞代谢如何支持癌症生存。

  吴思涵表示,除了科学,还喜欢音乐、艺术、烹饪和科技产品,同时也在帮助运营一个非盈利的科学社区,向普通大众传播生物和医学科学。

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